Hialuronidase: uma necessidade de todo profissional injetor
Hialuronidase: uma necessidade de todo profissional injetor
A hialuronidase é ferramenta extremamente eficaz, tanto nos episódios adversos agudos como na reversão dos resultados insatisfatórios.
O ácido hialurônico (AH) injetável é considerado atualmente tratamento padrão ouro na abordagem estética para correção de rugas, perda de contorno e reposição de volume facial.
Em 2012 foram realizados cerca de dois milhões de procedimentos utilizando preenchedores dérmicos, segundo dados da Sociedade Americana de Cirurgiões Plásticos, 5% a mais do que em 2011 e 205% a mais do que em 2000, ficando apenas atrás da toxina botulínica do tipo A, sendo esses os dois procedimentos cosmiátricos minimamente invasivos e não cirúrgicos mais realizados no intervalo estudado.1 Dados da Sociedade Americana de Cirurgiões Dermatológicos demonstraram igual tendência, e uma pesquisa conduzida no período de 2001 a 2007 mostrou que o procedimento realizado por dermatologistas que mais aumentou foi o preenchimento cutâneo, com incrível expansão de 405%, sendo 70% constituído por preenchedores à base de AH. Essa popularidade do AH é atribuída a suas acessibilidade, qualidade e relativa segurança, e a resultados clínicos rápidos e significativos.2-4 No entanto, é de esperar que, concomitante
ao crescimento do uso de preenchedores à base de AH, estes sejam os mais implicados com efeitos indesejáveis e algumas vezes graves.5 Apesar de se tratar de substância degradável pelo organismo e de a maioria dos efeitos adversos ser apenas inestética, algumas complicações demandam tratamento agressivo
e rápido, de forma a diminuir o risco de sequelas ou morbidades.
Dessa forma, o dermatologista deve estar apto a controlar esses eventos, por meio da aplicação de uma enzima que degrade especificamente essa substância, a hialuronidase.
MATERIAL E MÉTODOS
Foi realizado estudo retrospectivo de 51 pacientes submetidos à aplicação de hialuronidase (Hyalozima® 2000 UTR – Apsen) para correção de complicações ou efeitos inestéticos após preenchimentos à base de AH injetável na face. Os casos
foram selecionados de uma clínica privada no período de janeiro de 2012 a agosto de 2014 e incluiu todos os pacientes que realizaram o preenchimento na própria clínica e aqueles encaminhados por outros médicos, independentemente da marca
comercial do AH utilizado. Através da revisão de prontuários e análise da documentação fotográfica, os seguintes dados foram avaliados: idade, gênero, subunidades anatômicas envolvidas, número de sessões, quantidade de hialuronidase utilizada e efeitos adversos após aplicação da enzima. Essas reações ao produto foram graduadas pela equipe segundo a presença ou ausência de
ardência e/ou eritema, edema leve (apenas no local de aplicação), moderado (na subunidade anatômica tratada), grave (em toda a face ou angioedema), e anafilaxia. Todos os pacientes foram fotografados antes e após a aplicação e orientados sobre o
procedimento, incluindo os possíveis efeitos adversos da hialuronidase. Na anamnese foi questionada reação alérgica conhecida à picada de abelha e/ou vespas. O teste intradérmico não é protocolo da clínica, não tendo sido realizado. Nos quatro casos em que havia suspeita clínica de infecção local por biofilme foi iniciada antibioticoterapia com macrolídeo e quinolona durante sete dias e só então aplicada hialuronidase local. Após o procedimento, o esquema de antibioticoterapia foi mantido por mais uma semana. A rotina instituída a cada aplicação foi assepsia de pele com loção de limpeza seguida de solução de clorexidine alcoólico 0,5%. O conteúdo total de uma ampola de pó liófilo de 2000UTR de hialuronidase (Hyalozima®) foi dissolvido em 5ml do diluente que acompanha o produto, gerando solução de 400UTR/ml. Aplicação realizada com seringa BD Ultra-fine 30
ou 50U, tamanho das agulhas: 6mm x 0,25mm (31G).
RESULTADOS
O estudo avaliou 51 pacientes, sendo dois homens e 49 mulheres, com idade entre 27 e 61 anos. A dose-padrão utilizada foi de 0,1ml da solução de 400UTR/ml de Hyalozima® por cm2 de área a ser corrigida As doses totais aplicadas variaram de
0,05 a 0,4ml (20-160UTR) por subunidade anatômica tratada a cada sessão. As regiões tratadas por ordem de frequência foram: nasojugal, malar, sulco labiomentoniano, nasogeniano, lábio, cicatriz de acne, periorbicular e região temporal (Gráfico 1).
As doses mínimas e máximas utilizadas por subunidade estão contidas na tabela 1.
Em relação aos possíveis efeitos adversos da enzima, 28 pacientes não apresentaram qualquer tipo de efeito com a hialuronidase, e 23 apresentaram ou relataram algum tipo de sintoma ou sinal local: eritema, ardência ou edema leve, durante ou após a aplicação, que diminuíram espontaneamente em minutos
ou algumas horas, e de duração inferior a 24 horas, sem necessidade de qualquer medicação complementar (Gráfico 2).
Não houve nenhum caso de edema moderado a grave ou anafilaxia. A maioria dos pacientes relatou que a regressão do excesso de AH teve início poucas horas depois da injeção de hialuronidase. Os casos com resolução completa após uma única sessão relataram diluição completa do AH em 24-48 horas (Figuras 1 a 3). Cinco pacientes demandaram duas sessões, e em apenas uma paciente foram realizadas três sessões, sendo nesses casos respeitado o intervalo de 15 dias entre as aplicações.
DISCUSSÃO
A hialuronidase é enzima que existe naturalmente na derme e age por despolimerização do AH, um mucopolissacarídeo viscoso, componente essencial da matriz extracelular e responsável por manter a adesão celular, funcionando como
cimento. Dessa forma, a hialuronidase diminui a viscosidade intercelular e aumenta temporariamente a permeabilidade e absorção dos tecidos.
Três são as indicações aprovadas pelo U.S. Food and Drug Administration (FDA) para o uso médico da hialuronidase:
como adjuvante para aumentar a absorção e difusão de outras drogas injetáveis, na prática clínica comumente usada no bloqueio anestésico retrobulbar nas cirurgias oftálmicas;
para hipodermóclise, que consiste na administração de fluidos e/ou fármacos pela via subcutânea, via alternativa em casos de desidratação leve a moderada principalmente de pacientes idosos sob cuidados domiciliares;
e a fim de aumentar a reabsorção de agentes radiopacos na urografia subcutânea, especialmente em crianças e adultos jovens, quando a administração intravenosa não pode ser realizada. Seu uso na dermatologia para dissolver o AH é off-label e ainda pouco discutido, apesar de crescente.6
As hialuronidases são extraídas de testículos bovinos e ovinos, e uma nova formulação a partir de enzima recombinante humana já vem sendo comercialmente distribuída nos EUA. A tabela 2 reúne as características das enzimas atualmente comercializadas no continente americano e europeu.
Algumas formulações podem conter conservantes e outras substâncias, como o timerosol presente na Amphadase®, a lactose na Hylenex® e a albumina, na preparação mais recente e purificada a partir de DNA recombinante humano, da Vitrase®. No Brasil, está disponível a hialuronidase de origem bovina, a Hyalozima®. São as diferentes origens, formulações e concentrações que geram grandes polêmicas em relação à possibilidade de efeitos colaterais e eventos alérgicos decorrentes do uso da hialuronidase.6-9
Na prática, entretanto, efeitos adversos após uso da hialuronidase são raros, transitórios e mais frequentemente relatados no sítio de aplicação. Os sintomas são principalmente locais, com edema, calor, eritema, prurido e dor, que responde ao uso de corticoides orais e anti-histamínicos.10-17 Menos de 0,1% dos pacientes tratados apresentam urticária ou angioedema, e a maioria dos casos encontrados na literatura médica está relacionada ao uso combinado em anestesias, cirurgias oftálmicas, analgesia e uimioterapia.6,18 Essas ocorrem principalmente por hipersensibilidade imediata, com alguns relatos de pacientes apresentando reações tardias, com início após minutos, horas ou até mesmo dias após a exposição.12-14,19 Essa grande variedade no início dos sintomas sugere que reações do tipo I (IgE mediada) e IV (celular – linfócitos T) possam contribuir na resposta imune.10,11,19
Destacamos que em muitos dos relatos de efeitos adversos, os pacientes já tinham história de exposição prévia à hialuronidase em cirurgias oftálmicas com uso de hialuronidase na anestesia retrobulbar, sessões de analgesia e/ou quimioterapia
antigas ou apresentavam alergia a vespas ou abelhas. Casos de anafilaxia já foram relatados após bloqueio retrobulbar, analgesias para controle de dor crônica e combinada com quimioterápicos para tratamento de tumores do SNC em crianças. Nesses, as doses de hialuronidase são bem maiores do que as utilizadas na correção de preenchedores cutâneos e geralmente por via intravenosa ou intratecal, variando de 1500UI até o extremo de 200.000UI, como relatado por Szeâpfalusi et al. para uso em quimioterapia de tumores do SNC. Suporte com adrenalina intravenosa ou intramuscular, corticoterapia venosa ou oral, anti-histamínicos e reposição volêmica reverteram o quadro reacional. 20-23 Dessa maneira, diversos autores questionam a importância da sensibilização como fator de risco para desenvolvimento de hipersensibilidade, assim como a via de administração e a dose injetada. Sendo assim, o teste intradérmico, previamente ao uso da medição, para avaliar a presença de hipersensibilidade à hialuronidase ou a um dos componentes da solução ainda é
questão controversa entre os autores e não entrou no protocolo deste trabalho. A discussão em relação ao teste consiste no fato de ele não afastar a presença de hipersensibilidade alérgica em pacientes não previamente expostos, nem de uma possível toxicidade dose-dependente e ainda poder funcionar como sensibilizador.
O teste consiste na injeção intradérmica de 0,02ml (3U) de solução de 150U/ml. Um resultado positivo resulta no aparecimento de placas eritematoedematosas lineares de início após cinco minutos da aplicação, persistindo durante 20-30 minutos,
associado a prurido. Apenas eritema local ou vasodilatação transitória não indica positividade do teste. Um teste positivo contraindica o uso da hialuronidase, assim como a história de hipersensibilidade à picadura de abelhas e vespas, visto que a enzima é substância ativa no veneno. Além disso, não devem ser utilizadas enzimas de fonte animal se existe alergia conhecida a derivados de origem ovina ou bovina ou mesmo a excipientes presentes na solução.6,7,18,24
O uso da hialuronidase para dissolver preenchedores à base de AH é relativamente recente. Na literatura dermatológica poucos casos de hipersensibilidade foram encontrados, em sua maioria restritos ao local abordado, variando de prurido no
momento da injeção a edema, eritema e calor, como os observados em nossa casuística.24-27 Um único caso de angioedema de face foi descrito por Pierre et al., sem acometimento de mucosas ou via aérea superior, com início minutos após a realização de hialuronidase ovina. A paciente tinha história de asma e dermatite
atópica, mas negou hipersensibilidade a vespas ou abelhas assim como uso anterior da enzima. O quadro foi revertido com corticoide venoso imediato e seguimento com corticoide oral.28 Não há relato de anafilaxia após aplicação subepidérmica para correção de preenchimento com AH.6,19 Os autores acreditam que isso se deva ao uso de doses bem mais baixas do produto quando comparadas a outras indicações.
Além do tratamento de complicações inéstéticas, a hialuronidase quando usada precocemente em casos de injeção intra-arterial de AH vem-se demonstrando capaz de reduzir essa complicação, com maiores benefícios quando realizada nas primeiras 24 horas após evento isquêmico. A injeção intra-arterial de preenchedores causa dor, alteração de cor e necrose tecidual. 25,26,29,30 Artigos mais recentes vêm demonstrando que a injeção de hiauronidase no tratamento de biofilmes por AH favoreceria a degradação da matrix de substrato, facilitando a migração de macrófagos e a penetração dos antibióticos.3,31 Alguns autores já relataram boa resposta com o uso de hialuronidase em reações inflamatórias resistentes pós-preenchimentos dérmicos, independente do material utilizado.32
Baseamos as orientações de aplicação a partir da revisão de uma literatura ainda recente sobre o papel da hialuronidase na despolimerização do AH e na experiência dos autores. A diluição do pó liófilo contido no frasco de Hyalozima® de 2000UTR é feita em 5ml de solvente que acompanha o produto, gerando solução de 400UTR/ml (Vídeo 1).
Vídeo 1: Vídeo mostrando a diluição do pó liófilo contido no frasco de Hyalozima® de 2000UTR em 5ml de solvente que acompanha o produto, gerando solução de 400UTR/ml
O volume a ser injetado depende da quantidade de AH a ser corrigida, evitando-se altas doses numa única aplicação, pois questiona-se a possibilidade de hidrólise do ácido hialurônico nativo, com resultado inestético e atrófico.5,8 Além de diminuir as chances de reação alérgica. No entanto, quantidades equivalentes a 40U (0,1ml) por cm2 de área a ser corrigida são geralmente suficientes e devem ser feitas exclusivamente dentro dos nódulos do produto a ser diluído (Vídeo 2).
Vídeo 2: Vídeo demonstrando a aplicação de hialuronidase para dissolver nódulos que se formaram na região nasojugal da paciente após preenchimento com ácido hialurônico injetável
Se ocorrer resultado insatisfatório, novas doses poderão ser oferecidas dentro de 10 a 15 dias. Não existem evidências de que a adição de lidocaína ou epinefrina seja útil, e em nossa prática elas não foram acrescentadas. Informar o paciente de que eritema, edema e calor são reações possíveis esperadas após a injeção, não indicando reação alérgica ao medicamento.
Casos de hipersensibilidade à hialuronidase devem ser manejados de acordo com a gravidade. Furosemida, epinefrina, benzodiazepínicos, heparina e fenitoína são incompatíveis com a hialuronidase. Pacientes em uso de salicilatos, corticoides, estrogênios, hormônio adrenocorticotrópico e anti-histamínicos podem necessitar de doses maiores, visto que essas medicações parecem tornar os tecidos mais resistentes à ação da hialuronidase.
A enzima não deve ser usada para aumentar a absorção de dopamina ou drogas alfa-agonistas e não deve ser injetada em áreas infectadas ou em vigência de processo inflamatório, pelo potencial risco de disseminação da infecção. Malignidade local é também considerada contraindicação. É classificada como categoria C na gestação.6,33
Na maioria dos casos relatados, os pacientes já notam que os nódulos de ácido hialurônico começam a diminuir alguns minutos depois da injeção de hialuronidase, com aproximadamente 50% da massa regredindo após uma hora e resolução total em 24 horas, sem inflamação.33,34
CONCLUSÃO
O objetivo dos autores foi dividir sua experiência no uso de hialuronidase na correção dos efeitos inestéticos do ácido hialurônico que, segundo esta revisão, condiz com a literatura médica mundial. Como se trata de ferramenta extremamente eficaz, tanto nos episódios adversos agudos como na reversão dos
resultados insatisfatórios e diluição de biofilme, a aplicação de hialuronidase e seus efeitos colaterais deveriam ser de domínio técnico de todos aqueles que aplicam AH em seus pacientes.
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